In Pandemic: Fall of Rome worden jij en je medespelers de zware taak opgelegd om de val van het Rijk te voorkomen. Wie Pandemic (nl, Pandemie) al eens gespeeld heeft, zal meteen grote gelijkenissen merken tussen beide spellen. Net zoals in Pandemic betreft het hier een coöperatief spel waarbij je in een race tegen de klok het gezamenlijke doel probeert te bereiken.